胃肠环境降解
胃内条件、肠液及局部化学环境可能引起敏感大分子变性或失稳。
技术平台
生物大分子口服递送是一个多重屏障问题
蛋白、多肽和核酸不仅要在胃肠环境中保持足够完整，还需穿过或合理利用黏液层、接触并跨越上皮屏障，最终以适当方式释放。改善其中一个环节，并不意味着整体递送即可实现。
主要递送屏障
为什么生物大分子口服给药具有挑战
口服制剂会连续经历变化的化学、酶学和生物环境。开发工作需要先判断特定载荷和目标产品面临的主要失效环节。
酶降解
蛋白酶、肽酶、核酸酶及其他消化酶可能在载荷到达吸收部位前破坏其完整性。
上皮通透性低
较大的分子尺寸、极性和电荷通常限制大分子经肠上皮细胞膜或紧密连接被动转运。
黏液屏障
黏液可能滞留颗粒、降低扩散速度、改变纳米颗粒转运，并减少其接近上皮表面的机会。
胃肠条件动态变化
pH、酶、胆盐、食物、液体组成及转运时间的变化均可能改变颗粒结构和载荷稳定性。
生物利用度低且波动
仅保证载荷存活并不充分，还需实现与肠道屏障的有效且可重复相互作用和跨越。
胞内与内涵体屏障
载荷进入细胞后仍可能面临内涵体滞留、胞内降解、释放不足或难以到达作用部位。
稳定性与生产权衡
提高保护或通透性的策略还需兼顾生物相容性、稳定性、重现性与生产可行性。
纳米递送体系可为大分子药物提供胃肠道保护、黏液层相互作用及上皮摄取等多维调控手段，但有效口服递送通常需要同时解决胃肠稳定性、黏液屏障、上皮跨越及载荷释放等多个环节。
纳米制剂策略
协同考虑保护、屏障相互作用与释放
纳米颗粒和囊泡体系可为多种制剂功能的整合提供潜在路径，但其作用需要在与目标口服产品相匹配的条件下验证。
载荷保护
在可行范围内降低敏感载荷直接暴露于降解环境的程度。
胃肠稳定性
环境变化过程中维持关键颗粒属性与载荷完整性。
黏液相互作用
评价滞留、扩散及接近上皮表面的能力。
上皮接触
在保持相容性的同时调节表面相互作用。
细胞摄取
考察细胞关联、内化及相关转运路径。
载荷释放
在保持载荷必要完整性的前提下实现适当释放。
潜在制剂平台
根据主要失效环节选择体系
脂质纳米颗粒、脂质体、磷脂组装体系、细胞外囊泡启发体系及杂化纳米体系均可作为研究方向，具体选择取决于载荷性质、主要胃肠屏障、目标作用部位和产品约束。
这些体系可能用于改善分散或增溶、调节黏液相互作用、增加上皮接触、促进细胞摄取或控制载荷释放，但每一项潜在功能都需要针对性证据。
开发判断
纳米载体并不会自动解决口服生物利用度问题
某一体系可能保护载荷，却仍被黏液滞留；也可能到达上皮表面，却无法有效跨越；即使进入细胞，也可能释放不足。因此，制剂表征需要与分阶段的屏障相关评价相结合。
制剂稳定性
在适用的模拟胃肠条件下，评价稀释和环境变化对颗粒属性及载荷完整性的影响。
屏障相关评价
根据项目需要考察黏液相互作用、上皮相容性、细胞关联、摄取及通透性。
转化可行性
在评价体外表现的同时，关注储存、重现性、工艺放大及实际给药条件。